2022-11-24 12:06:39

把人脑组织植入老鼠体内会发生什么

简化,简化。亨利·大卫·梭罗的这句格言是科学家们在研究复杂的自然现象时通常铭记在心的格言。没有一种已知的自然现象比人脑更复杂。因此,从2011年开始,斯坦福大学的Sergiu Pasca就一直在研究这个问题。他的简化模型是一种叫做皮质类器官的结构。它们是直径几毫米的球体,由特殊培养的人类神经细胞组成,充当脑组织的拟像。

然而,现在他已经准备好面对更复杂的问题了。正如他和他的同事本周在《自然》杂志上报道的那样,他们正在将他们的类器官连接到老鼠的大脑中(见上图)。不仅如此。他们还发现,他们植入的类器官可以通过接触老鼠的感官,以有限的方式感知外部世界,并可以通过控制动物的行为来影响外部世界。从更实际的角度来看,当从患有某种特定遗传疾病的患者身上提取的细胞中培养出来时,植入的皮质类器官可以提供有关该疾病背后的细胞异常的信息,这是传统方法无法做到的。

玩瀑样

类器官(可以被培养成模拟除大脑以外的其他器官)来源于所谓的诱导多能干细胞。它们是通过将四种特定的基因调节转录因子蛋白应用于普通体细胞而产生的,这些细胞通常取自皮肤真皮层。进一步的因素会促使多能细胞系特殊化并产生特定的组织类型——比如大脑皮层细胞——如果处理得当,这些细胞可以长成类器官。

被植入的老鼠年龄在3到7天之间。植入部位是大脑中被称为体感皮层的部分,它负责监控触觉。为了确保植入物不会像外来组织一样被排斥,老鼠的免疫系统被部分禁用。

幼鼠的大脑仍在发育中,神经细胞之间的新连接一直在形成。因此,Pasca博士和他的同事们希望植入物中的细胞能够通过与相邻的老鼠细胞连接而加入到这场聚会中来。监测结果显示他们确实如此。大鼠的磁共振成像显示,70%的植入物成功地植入了动物的体感皮层,并在生长和茁壮成长。一旦动物发育成熟,这种植入物就会占据它所植入的大脑半球的三分之一。

在此基础上,用可以穿过神经细胞间突触连接的狂犬病病毒进行的实验表明,人类细胞和大鼠细胞确实是连接在一起的。在移植物中插入能够记录单个神经细胞信号的微型电极,表明细胞本身工作正常。

建立了这一切之后,下一步是要找出人类和老鼠细胞之间的连接是否活的。帕斯卡博士选择体感皮层作为植入部位的一个原因是,它提供了通过刺激动物的触觉——具体来说,通过对其胡须吹气来激活移植细胞的可能性。

为了找出植入细胞对此的反应,帕斯卡博士将一种蛋白质的基因偷偷植入了一些植入细胞,当它们活跃时,这种蛋白质会闪烁。这标记了人类来源的细胞,而不是老鼠来源的细胞,因此这些细胞可以通过电极进行监测。而且,在一些令人满意的情况下,被研究的细胞确实在晶须移位时产生了电反应。

受到这个结果的鼓舞,Pasca博士接着询问植入的人类细胞是否可以指导老鼠的行为。为了做到这一点,他求助于光遗传学,这是一种允许光操纵细胞活动的方法。

帕斯卡博士的特殊技术是2005年由他在斯坦福大学的同事、论文的合著者卡尔·戴瑟罗斯发明的,该技术也使用了一种**的蛋白质。然而,在这种情况下,它是光敏感而不是光产生。

的沟通渠道

通道视紫红质-2最初来自一种叫做衣藻的藻类。它漂浮在细胞膜上,在特定频率的蓝光照射下,改变形状,使带正电荷的离子(包括钠离子和钾离子)能够通过细胞膜,这两种离子是神经细胞相互交流的动作电位的基础。

帕斯卡博士将他对植入体细胞的操作与一种叫做操作性条件反射的实验技术相结合。这奖励了对特定刺激做出的特定行为,从而训练动物用该行为对刺激做出反应。在被植入的老鼠的例子中,如果它们对通过穿透颅骨的光纤照射在植入物上的蓝光做出反应,舔舐发出奖赏的喷口,奖赏就是一杯水。(作为对照,实验者使用红紫红质-2通道检测不到的红光频率。)

那些携带通道红紫红质-2类器官的老鼠在15天内学会了对蓝光做出适当的反应。宿主未修饰类器官的对照组则没有。由于控制这种行为的光信号被移植的类器官接收,这些类器官实际上指导和控制了大鼠的行为。

所有这些都具有极大的科学意义。但这类工作的潜在目的是医疗方面的——帕斯卡博士也没有忽视这方面的事情。

蒂莫西综合症是一种罕见而危险的疾病,会导致自闭症的一种形式。它还会导致癫痫发作、手指和脚趾融合等解剖异常,以及危及生命的心律失常。这是钙离子通道基因突变的结果。

离子特异性通道(钙通道是其中的一个亚纲)与通道视紫质属于不同的跨膜蛋白群,但其基本原理是相同的。这两种类型都以影响细胞信号的方式移动离子。在蒂莫西综合症的情况下,通道的信号影响一系列的发育通路。因此,帕斯卡博士和他的团队将三名Timothy综合征患者的皮肤细胞提取的皮质类器官植入大鼠体内,并跟踪相关神经细胞的进展。

在实验室中培养的神经细胞比在真正的大脑中生长的神经细胞要小得多,发育程度也要低得多。特别是,以这种方式从蒂莫西综合症患者身上培养的细胞与从健康人身上培养的细胞在生理上没有区别。但植入的细胞并非如此。它们的体型是人工饲养的同类的六倍——差不多和它们在自然界中的体型差不多。而来自蒂莫西综合症患者的基因则明显不同。

尤其值得一提的是,这种突变使它们的树突(一种细胞质的细纤维,神经细胞通过与其他细胞的突触连接来接收传入的信号)的数量是正常人种植的树突的两倍,而且这些树突的棘密度更高,而棘正是突触形成的地方。然而,它们的树突平均长度比对照组细胞的要短。

这些差异表明,相关细胞从太多的其他细胞接收了太多的信息,这将对它们的行为产生巨大影响。这种沟通障碍可能是蒂莫西综合症症状的根本原因。身体的任何部位,只要这个突变的钙通道活跃,就可能出现问题。

提摩太记

这一结果是否为临床应用指明了道路还有待观察。但它确实带来了希望,以这种方式使用类器官可以阐明这种和其他神经系统疾病的机制,最终使患者受益。帕斯卡博士和他的同事们正在对从患有这类疾病的人的细胞中提取的类器官进行类似的研究,并在几个案例中使用它们来测试可能的药物。他们还植入了“组合体”——由多个器官组成的神经结构,每个器官为聚会带来一套不同的组织。

至于这一切的伦理问题,帕斯卡博士和他的团队敏锐地意识到他们的工作所引发的问题。除了经过斯坦福大学通常的程序批准外,他们还特别邀请了几位生物伦理学家,包括该领域的元老汉克·格里利(Hank Greely)。帕斯卡博士指出,这种植入物非常微小(在大鼠自身3100万个神经细胞的基础上再增加200 - 300万个神经细胞)。据估计,人类的大脑大约有860亿个神经元。而且,老鼠短暂的寿命并没有给人类神经细胞完整的发育通路足够的时间。在这些限制条件下,任何令人担忧的人性表现出现的可能性似乎都可以忽略不计。植入体型较大、寿命较长的动物,如猴子,则可能是另一回事。但他并不打算走上这条路。