一项新的研究可能解开了围绕克罗恩病(一种炎症性肠病)的谜团。这张图片描绘了受克罗恩病影响的肠道。
新的研究可能已经解决了克罗恩病的一个谜团。克罗恩病是一种炎症性肠病，免疫防御本想攻击入侵的微生物，却错误地瞄准了人体自身的消化道。诺如病毒是一种常见的感染，会引起呕吐和腹泻。它也是被认为触发克罗恩病患者发病的几种病毒和细菌之一，但该领域不知道原因。
当过去的研究发现，在大多数患有这种疾病的人身上存在某种基因变化(突变)时，一条线索出现了。这种基因突变使肠壁细胞更容易受到损伤。然而，当人们了解到一半的美国人都有这种会带来风险的基因突变，但只有不到50万人患上克罗恩病时，这个谜团再次加深了。
2022年10月5日发表在《自然》杂志上的这项在小鼠和人体组织中进行的新研究首次揭示，在健康个体中，被称为T细胞的免疫防御者会分泌一种名为凋亡抑制剂5 (API5)的蛋白质，它向免疫系统发出信号，阻止对肠道内膜细胞的攻击。这种蛋白质为免疫损伤增加了一层额外的保护，所以即使有突变的人也可以有一个健康的肠道。然而，科学家们还发现，诺如病毒感染阻断了啮齿类克罗恩病小鼠的T细胞API5的分泌，在这个过程中杀死了肠道内膜细胞。
由纽约大学格罗斯曼医学院的科学家领导的这项研究结果支持了这样一个理论:API5保护大多数携带突变的人免受疾病的影响，直到第二个触发因素(如诺如病毒感染)将一些人推过疾病阈值。
在以具有与人类克罗恩病相关突变的转基因小鼠为中心的实验中，注射了API5的小鼠存活了下来，而未注射的那组小鼠有一半死亡。研究作者说，这证实了蛋白质保护肠道细胞的假设。在人体组织中，研究人员发现，那些患有克罗恩病的人的肠道组织中产生api5的T细胞比没有这种疾病的人少5- 10倍。
“我们的发现为细胞凋亡抑制剂5在克罗恩病中的关键作用提供了新的见解，”该研究的第一作者、胃肠病学家Yu Matsuzawa-Ishimoto博士说。“这种分子可能为治疗这种长期难以控制的慢性自身免疫疾病提供了新的靶点。”
纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)的博士后研究员松泽-石本(Matsuzawa-Ishimoto)博士表示，目前的治疗方法通过抑制免疫系统发挥作用，使患者面临感染的高风险，而且往往在使用几年后效果不佳。他补充说，针对API5的治疗方法可能会避免这些问题。
在另一组实验中，研究人员用从基因突变检测呈阳性的人身上收集的组织创建了类似器官的结构。值得注意的是，这些结构只由肠壁细胞构成。然后，研究小组将API5放入这些“迷你肠道”中，发现这种治疗可以保护肠道内膜细胞。此外，添加产生api5的T细胞也能保护肠粘膜。
“我们的调查结果有助于解释为什么基因与克罗恩氏病的联系要比患病的实际人数广泛得多，”该研究的共同高级作者、生物化学家小出Shohei Koide博士说。Koide博士是生物化学和分子药理学系的教授，也是纽约大学朗格尼分校Perlmutter癌症中心的成员。
“我们的研究表明，当诺如病毒感染那些产生凋亡抑制剂能力减弱的人时，它就会导致一种全面的自身免疫疾病，”该研究的共同高级作者、微生物学家肯·h·卡德韦尔博士补充说，他是纽约大学朗格尼分校的瑞卡纳提家族微生物学教授。
卡德威尔博士警告说，虽然该研究的作者从人类组织而不是啮齿类动物中提取了API5蛋白，但目前尚不清楚这种注射疗法是否能安全应用于人类。
接下来，研究团队计划探索API5注射的长期效果，以更好地了解前瞻性治疗是否能有效地控制克罗恩病，这种病可能在很长一段时间内反复发作。
参考文献:“γδ IEL效应剂API5掩盖Paneth细胞死亡的遗传易感性”，作者:Yu Matsuzawa-Ishimoto, Yao晓敏，Akiko Koide, Beatrix M. Ueberheide, Jordan E. Axelrad, Bernardo S. Reis, Roham Parsa, Jessica A. Neil, Joseph C. Devlin, Eugene Rudensky, M. Zahidunnabi Dewan, Michael Cammer, Richard S. Blumberg, Yi Ding, Kelly V. Ruggles, Daniel Mucida, Shohei Koide和Ken Cadwell, 2022年10月5日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 022 - 05259 - y
除了Matsuzawa-Ishimoto博士，Koide博士和Cadwell博士，其他参与这项研究的纽约大学朗格尼研究所的研究人员包括:姚晓敏博士;作者Koide博士;Beatrix M. Ueberheide博士;Jordan E. Axelrad，医学博士，公共卫生硕士;杰西卡·尼尔博士;约瑟夫·德夫林博士;尤金Rudensky博士;M. Zahidunnabi Dewan博士;迈克尔凸轮博士;凯利·v·拉格斯博士;以及Daniel Mucida博士。其他研究人员包括纽约市洛克菲勒大学的Bernardo Reis博士和Roham Parsa博士;波士顿哈佛医学院Richard Blumberg博士;以及宾夕法尼亚丹维尔盖辛格健康中心的丁毅博士。
研究经费由美国国立卫生研究院资助R0IL123340、R0IDK093668、R0Iai140754、R0IAI121244、R0IAI130945、R0IDK124336和R0IDK088199提供。霍华德·休斯医学研究所、肯尼斯·雷宁基金会、克罗恩和结肠炎基金会以及武田-哥伦比亚-纽约大学联盟提供了进一步的资助。
Cadwell博士获得了来自Pfizer、Takeda、Pacific Biosciences、Genentech和Abbvie的研究支持，并担任Puretech Health的顾问，该公司开发微生物组疗法，以及GentiBio和Synedgen。Koide博士获得了Argenx BVBA、Black Diamond Therapeutics和Puretech Health的研究支持，并担任Black Diamond Therapeutics的顾问。纽约大学朗格尼大学有专利申请(10,722,600,62/ 93,035,63/157,225)，从这种治疗方法开发的疗法，Cadwell博士，Koide博士，matzaawa - ishimoto博士和纽约大学朗格尼大学可能从经济上受益。这些关系的条款和条件将按照纽约大学朗格尼学院的政策进行管理。
